B型血友病是一种 X 连锁遗传性出血性疾病，由编码凝血因子 IX (F9) 的基因突变引起，导致该蛋白质的产生减少。严重 B 型血友病的标准治疗是通过定期静脉输注因子 IX 浓缩物进行终身预防。在过去的十年中，使用具有延长半衰期的因子替代疗法是一项重大进步，因为它可以减少给药频率并维持较高的因子水平。然而，因子预防仍然是一种侵入性、昂贵且繁重的终生治疗方法，不能完全预防长期并发症。FLT180a (verbrinacogene setparvovec) 是一种肝脏导向的腺相关病毒 (AAV) 基因疗法，它使用合成衣壳和功能获得蛋白使B型血友病患者的因子 IX 水平正常化。 2022年7月21日，英国伦敦大学学院Pratima Chowdary等人在国际知名医学期刊新英格兰医学杂志NEJM（IF=176）在线发表题为“Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B”的研究论文，在这项多中心、开放标签、1-2 期试验中，评估了不同剂量 FLT180a 在重度或中重度 B 型血友病患者中的安全性和有效性。所有患者均接受糖皮质激素联合或不联合他克莫司进行免疫抑制，以降低载体相关免疫反应的风险。26 周后，患者被纳入一项长期随访研究。主要终点是安全性和有效性，在第 26 周通过因子 IX 水平进行评估。 10 名患者每千克体重接受四种 FLT180a 剂量的载体基因组 (vg) 中的一种：3.84×1011 vg、6.40×1011 vg、8.32×1011 vg 或 1.28×1012 vg。接受输注后，所有患者的因子 IX 水平均呈剂量依赖性增加。在 27.2 个月（范围，19.1 至 42.4）的中位随访中，除了一名恢复因子 IX 预防的患者外，所有患者均观察到持续的因子 IX 活性。截至数据统计日期（2021 年 9 月 20 日），五名患者的因子 IX 水平正常（范围为 51% 至 78%），三名患者的水平为 23% 至 43%，一名患者的水平为 260%。在报告的不良事件中，约 10% 与 FLT180a 相关，24% 与免疫抑制相关。肝转氨酶水平升高是最常见的 FLT180a 相关不良事件。高因子 IX 水平的患者发生了动静脉瘘血栓形成的严重不良事件。 总之，在低剂量 FLT180a 时观察到持续的因子 IX 水平在正常范围内，但需要使用糖皮质激素联合或不联合他克莫司进行免疫抑制。因此，该试验结果支持在临床试验中进一步评估 FLT180a，以确认维持血友病 B 患者充分止血所必需的剂量和免疫抑制方案。 B型血友病是一种 X 连锁遗传性出血性疾病，由编码凝血因子 IX (F9) 的基因突变引起，导致该蛋白质的产生减少。凝血因子 IX 不足会导致出血倾向，这种倾向通常涉及肌肉骨骼组织，但会影响其他组织和关键器官。重度血友病 B 的特征是凝血因子 IX 水平低于正常值的 1%（<1 IU/dL）。严重 B 型血友病的标准治疗是通过定期静脉输注因子 IX 浓缩物进行终身预防。在过去的十年中，使用具有延长半衰期的因子替代疗法是一项重大进步，因为它可以减少给药频率并维持较高的因子水平。然而，因子预防仍然是一种侵入性、昂贵且繁重的终生治疗方法，不能完全预防长期并发症。腺相关病毒 (AAV) 基因治疗是治疗 B 型血友病的一种有前景的治疗方法，有多项报道称在单次载体输注后患者体内会产生因子，尽管通常水平低于 50 至 150 IU/dL 的正常范围。在B 型血友中开发 AAV 基因疗法的剩余挑战包括产生足够的因子水平以使止血正常化和管理与载体相关的肝转氨酶水平升高，这可能导致转基因表达的丧失。预期在正常范围内的可预测和稳定的因子表达可以防止出血，即使在需要强化因子替代的情况下，例如严重的创伤或手术。FLT180a (verbrinacogene setparvovec) 是一种肝脏导向的 AAV 基因疗法，用于治疗 B 型血友病。FLT180a 由合理设计构建的合成衣壳 (AAVS3) 组成，与目前使用的其他天然血清型 (AAV5 和 AAV8) 相比，可转导更多的肝细胞。表达盒编码具有功能获得性 Padua 突变 (R338L) 的因子 IX 变体，其活性约为野生型因子 IX 的 8 倍。在这里，该研究报告了 FLT180a 在来自临床试验 (B-AMAZE) 的重度或中度B型血友病患者和长期随访研究的初步数据。除了 FLT180a，患者还接受了旨在减轻载体相关免疫反应、提高因子表达的可预测性并保持转基因因子表达的预防性免疫抑制。这种治疗方法的目标是因子 IX 在正常范围内的持续表达。FLT180a 在 10 名试验患者中的升序-降序自适应给药（图源自NEJM ） 在这项多中心、开放标签、1-2 期试验中，评估了不同剂量 FLT180a 在重度或中重度 B 型血友病患者中的安全性和有效性。所有患者均接受糖皮质激素联合或不联合他克莫司进行免疫抑制，以降低载体相关免疫反应的风险。26 周后，患者被纳入一项长期随访研究。主要终点是安全性和有效性，在第 26 周通过因子 IX 水平进行评估。 10 名患者每千克体重接受四种 FLT180a 剂量的载体基因组 (vg) 中的一种：3.84×1011 vg、6.40×1011 vg、8.32×1011 vg 或 1.28×1012 vg。接受输注后，所有患者的因子 IX 水平均呈剂量依赖性增加。在 27.2 个月（范围，19.1 至 42.4）的中位随访中，除了一名恢复因子 IX 预防的患者外，所有患者均观察到持续的因子 IX 活性。截至数据统计日期（2021 年 9 月 20 日），五名患者的因子 IX 水平正常（范围为 51% 至 78%），三名患者的水平为 23% 至 43%，一名患者的水平为 260%。在报告的不良事件中，约 10% 与 FLT180a 相关，24% 与免疫抑制相关。肝转氨酶水平升高是最常见的 FLT180a 相关不良事件。高因子 IX 水平的患者发生了动静脉瘘血栓形成的严重不良事件。 总之，在低剂量 FLT180a 时观察到持续的因子 IX 水平在正常范围内，但需要使用糖皮质激素联合或不联合他克莫司进行免疫抑制。因此，该试验结果支持在临床试验中进一步评估 FLT180a，以确认维持血友病 B 患者充分止血所必需的剂量和免疫抑制方案。
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