出血包括急性出血、诱导免疫耐受治疗（ITI）中或失败后的出血以及艾美赛珠单抗治疗中的突破性出血。

（1）大剂量FⅧ/FⅨ：仅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反应型抑制物（再次输注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml ）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ计算中和体内抗体所需的FⅧ/FⅨ剂量，再加上达到预期因子水平需额外增加的FⅧ/FⅨ剂量^[4,15,16]。如果输注后因免疫记忆致抗体滴度升高，达到高反应型抑制物标准，应改用旁路制剂止血。

（2）旁路制剂：适用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失败或ITI治疗中出血的患者。可供选择的"旁路途径"药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法为静脉注射90 μg/kg每2~ 4 h 1次或270 μg/kg单次给药^{[4,15,16,17,18]}。国外采用活化凝血酶原复合物（aPCC) 50~ 70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果与rFⅦa大致相同。目前，国内尚无aPCC供应，建议用PCC替代，例如国产血源性四因子PCC 50~ 100 IU·kg^-1·d^-1。rFⅦa和aPCC都没有获批用于预防治疗。西班牙的指南建议rF Ⅶ a 90~ 120 μg/kg每周3次或aPCC （85±15）IU/kg每周3次^[17]。

（3）艾美赛珠单抗：相比旁路制剂按需或预防治疗，艾美赛珠单抗预防治疗在控制出血、恢复靶关节、提高血友病患者生活质量上都有显著改善。用药方案与前述一致。安全性方面，需要在艾美赛珠单抗用药前24 h停止使用旁路制剂。在预防治疗期间如发生突破性出血，应首选使用rFⅦa进行治疗，初始剂量应≤90 μg/kg，重复给药时，治疗间隔应大于2 h。同时应尽量避免使用aPCC，因研究证实大剂量的aPCC在艾美赛珠单抗存在的情况下会导致过量的凝血酶产生，从而导致发生血栓或血栓性微血管病事件的风险增加^[14,16,19]。考虑到aPCC与PCC之间潜在类似的作用机制，也需要避免在艾美赛珠单抗预防期间使用PCC类药物。对于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治疗突破性出血。

2．清除抑制物：

ITI是指抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子制剂治疗，从而达到外周免疫耐受^[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治疗方案^[20]。血友病A抑制物阳性患者的ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患者的ITI成功率仅为30％且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病B抑制物患者在实施ITI时应慎重^[1]。由于进行ITI意味着患者必须频繁接受静脉穿刺和大量使用凝血因子，无论是治疗费用还是依从性都会影响ITI的成功率。

（1) ITI治疗方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三种：Bonn方案（大剂量方案）、Van Creveld方案（低剂量方案）和Malmö方案（主要用于难治的患者）^[1,4]。以上三种方案都是在重组FⅧ （rFⅧ）制剂上市前基于血浆源性FⅧ制剂的ITI结果提出的。国际ITI研究组大剂量（200 IU·kg^-1·d^-1）和低剂量（50 IU/kg每周3次）方案的随机对照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制剂的患者中，25.8％的患者未获得免疫耐受。虽然在ITI成功前低剂量组出血更频繁而提前终止了该试验，但两组的ITI成功率没有显著差别，当然低剂量组获得成功所需时间更长^[21]。

一旦开始ITI，不宜随便中止，以免影响后续ITI的疗效。开始ITI后，应该每周检测1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年内抑制物滴度下降幅度小于20%，应该逐步增加ITI剂量直至200 IU·kg^-1·d^-1；如果剂量已经达到200 IU·kg^-1·d^-1，建议改为二线方案^[4,18,20]。

关于ITI的二线方案，目前国际上无共识。可以考虑使用不同凝血因子产品或者使用人源CD20单抗以选择性清除B细胞以达到免疫抑制作用，但是人源CD20单抗的近期疗效和远期并发症发生情况还需要更多的临床研究加以阐明^[4,18,20]。

需要指出的是，由于血友病B伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似血友病A合并抑制物的治疗方案，且无特定因子产品的推荐。治疗效果不佳者可选择联合应用免疫抑制剂（如利妥昔单抗）。我们对一例血友病B合并抑制物的儿童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未获成功，将剂量增加至60 IU/kg每3天1次，3个月仍然未能成功，加用利妥昔单抗100 mg每周1次共4次，2个月后获得成功^[22]。

（2）ITI的疗效标准^[4,18,20]：目前国际上比较公认的ITI疗效标准如下：1）完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 ml="">66%、FⅧ半衰期>6 h; 2）部分耐受：抑制物滴度<5 6="">5 BU/ml提示ITI无效。

（3） ITI疗效的预测^[4,18,20]：目前认为有如下指标的患者ITI疗效可能较好：①开始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值<200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间<5年；⑤iti开始后没有间断。而有如下指标的患者iti疗效可能较差：①开始iti之前抑制物滴度≥10 200="">100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间>5年；⑤ITI开始后间断>2周。

（4 ）ITI的开始时间与制剂选择：国际上关于ITI的开始时间与制剂选择并没有共识，既往建议等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再开始ITI。近年来则建议如果条件允许，一旦确诊，无论抑制物滴度高低都要立即开始ITI^[4,20]。至于制剂的选择，德国学者认为含有血管性血友病因子（VWF）血浆源性FⅧ制剂的ITI成功率高于rFⅧ制剂，但文献荟萃分析结果显示两种FⅧ制剂的ITI成功率并无差别^[15]。

（5）非因子替代治疗时代如何进行ITI：既往纠结于大剂量方案需要消耗大量凝血因子产品，低剂量获得ITI成功所需时间过长。随着艾美赛珠单抗的上市，国外学者建议低剂量ITI与艾美赛珠单抗联合应用，这样既可大大减少凝血因子用量，又避免了频繁发生出血的情况^[16]。对于低龄儿童血友病患者，艾美赛珠单抗皮下注射可减少静脉穿刺的负担。可以预期血友病A合并抑制物患者的ITI治疗策略将发生根本性变化。随着其他非因子替代治疗产品的问世，血友病B合并抑制物患者的ITI治疗策略亦将发生根本性变化。

血友病性假肿瘤是血友病一种少见但致命的并发症，其本质是发生在肌肉或骨骼的一种囊性包裹的血肿，通常是发生出血后凝血因子替代治疗不充分而长期慢性出血的结果。目前认为血友病假肿瘤包含两种不同的病理类型：第一种发生在周围长骨，尤其是生长发育中的儿童长骨，主要是在骨内形成并扩展，可以突破骨皮质扩展；第二种是发生于骨盆周围区域，通常是由软组织血肿逐渐发展而来，可以变得巨大，侵蚀破坏临近的骨骼及脏器。通过必要的影像学检查，容易了解假肿瘤的范围及与周围组织的解剖关系，从而制定治疗方案。

血友病性假肿瘤的治疗目标应该是彻底清除假肿瘤、尽可能重建正常解剖结构。清除假肿瘤最理想的方法是完整切除，通常从囊壁的周围开始，但是某些重要器官（如输尿管）往往包含在假肿瘤之内，很容易造成损伤。为了减少重要脏器的损伤，可以将临近重要器官的囊壁保留。在进行任何侵入性检查或手术时，应该由血液科医师进行评估，需要检测凝血因子抑制物及回收率。围手术期及术后需要综合关怀团队合作，以防止并发症的发生和假肿瘤复发。

目前常见的血液传播性病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺陷和肝硬化外，还可导致肿瘤的发生率增加。建议定期进行病毒血清学筛查，一旦罹患有关感染，建议患者在血友病综合关怀团队的指导下进行相应抗病毒治疗。

此药主要用于轻型血友病A的治疗，少数中间型血友病A患者可能也有效。每次剂量一般为0.3 μg/kg体重（用50 ml生理盐水稀释后静脉滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~ 3 d为1个疗程。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。用药期间应监测FVIII∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、水钠潴留等。由于水钠潴留等不良反应，此药慎用于幼儿，2岁以下儿童禁用。

常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系统出血时禁用，避免与PCC同时使用）。